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本文將介紹馬爾文帕納科全新升級的激光粒度儀Mastersizer 3000+在藥物開發(fā)中的部分應用，以及我們是幫助客戶如何制定有效的粒度標準？

如何在藥物開發(fā)中制定有效的粒度標準？

制藥行業(yè)中，原料藥的粒度分布可能會對產品的性能 ，如溶解度、生物利用度、含量均勻度、穩(wěn)定性等，產生顯著影響。ICH Q6A指導原則中給出了何時需要制定粒度標準的決策樹，建議對固體制劑或含不溶原料藥的液體制劑，當粒度大小是以下幾方面的關鍵因素時，需要建立粒度標準。

• 溶出度、溶解度或生物利用度；

• 制劑生產；

• 制劑穩(wěn)定性；

• 制劑含量均勻度

制藥行業(yè)內最廣泛使用的粒度分析技術之一是激光衍射技術，具有廣泛適用性，適用于粒徑在0.1微米到3500微米范圍內的濕法或干法系統(tǒng)。下文將以激光衍射法為例，討論如何進行粒度標準制訂。

標準制訂-選擇合適的粒度指標

測量不同粒度指標對樣品配方變化的敏感性是作為參數(shù)選擇的重要依據(jù)之一。圖1中使用激光衍射法（馬爾文帕納科的Mastersizer）測量混合了不同比例細顆粒的樣品，顯示了隨著細顆粒含量增加不同粒徑指標的變化。

圖1. 不同粒度指標對細顆粒含量的敏感性

這個例子中，顯然Dv10和D[3,2]只在細顆粒含量占比低于10%時對粒徑有相應的敏感性，而Dv90在細顆粒含量高于40%時能反映出粒徑的變化。相比之下，Dv50和D[4,3]始終表現(xiàn)出對粒徑變化好的表征效果，因此建議采用Dv50和D[4,3]制定粒徑控制標準較為合適。

標準制訂-設定偏差范圍

激光衍射等技術具有出色的重復性、重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，能夠提供高質量的數(shù)據(jù)。高重復性意味著在相同系統(tǒng)上運行的同一樣品獲得的結果一致，因此測量結果的好壞更多的取決于樣品分散的重現(xiàn)性。重現(xiàn)性是一個更嚴格的參數(shù)，用于量化由操作員、樣品、時間和儀器變化引入的誤差；采樣方法也至關重要。測量誤差直接影響標準制定中偏差的設定。

圖2粒度分布曲線，紅色實線是典型讀數(shù)，黃色和橙色虛線表示偏差范圍。如果該產品的標準規(guī)定是Dv50 =10 μm，那么圖中對應的測量誤差是+/- 5%。但是，不能因此就錯誤的以為小于10 μm的偏差也是該數(shù)值。如果標準規(guī)定樣品中小于或等于10 μm的顆粒累積體積分布百分比為50%，測量誤差就是+/-14%。

圖2 測量精度受指標規(guī)定的影響

隨著測量誤差的增加，測量結果更不可靠。這很容易理解，但在標準制訂中并沒有充分考慮這一點。以下是一個片劑混合物的標準要求（Evolutions in Direct Compression, Douglas McCormick, Pharmaceutical Technology, April 2005. Pg 52-62）：

Dv10 > 30 μm 

D[4,3] > 80 μm 

Dv90 < 1000 μm

上述標準設定沒有考慮到任何由測量引入的誤差，只是描述了最理想的結果。參照USP <429>的要求，中位值Dv50 RSD≤10%，兩側值Dv10和Dv90 RSD≤15%。那么 30 μm樣品允許的Dv10最大測量值是34.5 μm（誤差15%）。如果想確保樣品的實際Dv10大于30 μm，需要調整相應的指標要求。調整后如下:

Dv10 > 34.5 μm 

D[4,3] > 88 μm 

Dv90 < 850 μm

精度較低的方法則需要制定更嚴格的粒度標準。因此建議使用重現(xiàn)性更高的儀器和開發(fā)更穩(wěn)定的方法。

結論

粒度和粒度分布是原輔料及藥物顆粒的關鍵質量屬性，直接影響藥效，需要嚴格控制。激光衍射法是一種適用于多種行業(yè)的粒度分析技術。經典的馬爾文帕納科Mastersizer 3000激光粒度儀可提供高重現(xiàn)性的結果（+/-1%），避免因測量方法不準確而需要縮小偏差范圍。今年馬爾文帕納科推出全新的Mastersizer3000+系列產品，提供更智能、準確的粒度解決方案。感興趣的老師可觀看新品發(fā)布回放，了解更多內容。>>>關注馬爾文帕納科公眾號，獲取回看鏈接。