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多肽藥物緩釋微球制劑及其制備方法

大多數(shù)的蛋白、多肽類藥物，口服生物利用度很低，以致口服后不能產(chǎn)生 足夠高的有效血藥濃度，這類藥物不能通過(guò)口服途徑給藥。皮下注射時(shí)由于體 內(nèi)蛋白酶的存在，藥物在體內(nèi)的半衰期很短，需要頻繁注射，增加了患者的痛 苦，降低患者依從性。

利用生物相容性可降解材料(例如高分子材料)包裹藥物活性成分，制成 微球制劑，通過(guò)可降解的生物高分子材料在體內(nèi)逐步降解來(lái)控制藥物釋放，維 持有效的血藥濃度。然而，大多數(shù)微球制劑都存在很高的藥物突釋現(xiàn)象以及此 后的低釋，造成血藥濃度過(guò)高或者低于有效血藥濃度。此外，在微球制劑生產(chǎn) 過(guò)程中很容易造成生物活性藥物成分活性降低或降解，對(duì)于多肽類藥物來(lái)說(shuō)尤 其如此。因此，需要一種新的制劑和工藝來(lái)改善這類緩釋制劑的突釋及維持釋 放期間的有效血藥濃度。

用于制備載微球的方法很多，一般根據(jù)載體材料和藥物的性質(zhì)選擇最優(yōu)的方法，常規(guī)的微球制備方法有乳化-溶劑揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、 膜乳化法等。此外，還有許多新方法如鹽析法、高壓勻質(zhì)法，新技術(shù)如納米技術(shù)、微流控技術(shù)和超臨界流體技術(shù)等1。

1、乳化-溶劑揮發(fā)法

微球制備最常用的方法是乳化-溶劑揮發(fā)法，其原理是將原輔料先分別溶于兩種互不相溶的溶劑中，再通過(guò)機(jī)械振蕩或超聲乳化的方法制成乳劑，被分散成乳滴的液體為內(nèi)分散相，分散乳滴的液體為外連續(xù)相，然后使內(nèi)分散相溶劑在一定條件下?lián)]發(fā)除去，成球材料析出，固化成微球2。

一種多肽藥物緩釋微球的制備方法，

(1)將聚乳酸-羥基乙酸共聚物或聚乳酸溶于有機(jī)溶劑中，形成濃度為 100～800mg/mL的溶液；所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乙交酯∶丙交酯 ＝15∶85～90∶10，所述聚乳酸-羥基乳酸共聚物的分子量為2000～65000；所述聚乳 酸的分子量為4000～50000；所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、 丙酮、乙酸、乙腈中的一種或幾種；

(2)分別按10～500mg/ml和10～200mg/ml的濃度，將多肽藥物和保護(hù)劑溶 于無(wú)菌水中，得到多肽藥物溶液，所述保護(hù)劑為糖、糖醇類、蛋白類、無(wú)機(jī)鹽、 高分子穩(wěn)定劑中的一種或幾種；

(3)按體積比為1∶5～50將步驟(1)的聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶液或聚乳酸溶 液與步驟(2)的多肽藥物溶液混合，攪拌至形成均一、澄清、透明的混合液；

(4)配制含0.5～5wt％穩(wěn)定劑的油相，所述油相選自大豆油、花生油、玉米 油、芝麻油、礦物油、二甲基硅油、棉籽油、橄欖油、椰子油、橘油、脂肪烴、 環(huán)脂烴或芳香烴中的一種或幾種；所述穩(wěn)定劑選自卵磷脂、span80、單硬脂酸甘 油酯或雙硬脂酸聚甘油酯；油相作用是作為乳液連續(xù)相，為了保持乳液兩相穩(wěn) 定，油相中需加入一定量的穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑的含量影響最終微球粒徑的大小。 穩(wěn)定劑含量越高，乳化時(shí)形成的乳滴越小，最終得到的微球粒徑越小。

(5)按體積比1∶2～50將步驟(3)的混合液與步驟(4)的油相均質(zhì)形成O/O型乳 液；形成乳液的方法有機(jī)械攪拌(時(shí)間3～15min)、高壓均質(zhì)或高剪切均質(zhì)等。 兩相比及兩相間的表面張力影響最終微球粒徑大小。有機(jī)相與油相體積比越大， 對(duì)應(yīng)得到的微球粒徑越大。

(6)揮發(fā)步驟(5)的乳液除去有機(jī)溶劑，待有機(jī)溶劑完全揮發(fā)干凈后，離心收 集微球，加入環(huán)己烷洗滌，除去微球中殘留的有機(jī)溶劑，把收集到的微球放入 真空冷凍干燥器干燥4～10h，得到多肽藥物緩釋微球制劑，置于-20℃保存。

關(guān)鍵影響參數(shù)：

油水比

表面活性劑類型

表面活性劑濃度

微球分子量大小

不同設(shè)備及轉(zhuǎn)速影響

此法具有包封率高、操作方法簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好、無(wú)需特殊設(shè)備等優(yōu)點(diǎn)，但易受所包載藥物的理化性質(zhì)等因素的影響。根據(jù)乳劑類型不同通常又可將其分為單乳法（O/W、W/O）和復(fù)乳法（W/O/W、O/W/O）兩大類，單乳法常用來(lái)包載水不溶性藥物，而復(fù)乳法則用來(lái)包載水溶性且性質(zhì)不太穩(wěn)定的藥物。

多肽藥物緩釋微球制劑及其制備方法    單乳法（O/W、W/O）和復(fù)乳法（W/O/W、O/W/O）兩大類，單乳法常用來(lái)包載水不溶性藥物，而復(fù)乳法則用來(lái)包載水溶性且性質(zhì)不太穩(wěn)定的藥物